Reconhecimento materno de gestação em suínos

Ana Paula Gonçalves Mellagi(foto), Cristiane da S. D. Furtado, Fernando P. Bortolozzo, Ivo Wentz

1. Introdução

O entendimento da interação entre o ovário, útero e conceptos, tem importância econômica e clínica, uma vez que falhas nos mecanismos de reconhecimento da gestação envolvem perdas embrionárias precoces. Portanto, este período é crítico, pois pode comprometer a sobrevivência embrionária (Goff, 2002). Os eventos que ocorrem desde a ovulação até a ligação embrio-maternal estão sintetizados na Tabela 1.
Segundo Spencer et al. (2004), a progesterona (hormônio secretado pelo corpo lúteo e essencial para a gestação) age estimulando e mantendo as funções uterinas, permitindo o desenvolvimento embrionário precoce, ligação embrio-maternal e placentação, sendo necessária para o sucesso do desenvolvimento fetal e placentário até o fim da gestação. Após a chegada ao corno uterino, os conceptos devem sinalizar sua presença para o sistema materno, prolongando a vida útil do corpo lúteo (CL), mantendo, conseqüentemente, a produção de progesterona. A este fenômeno, dá-se o nome de reconhecimento materno da gestação. O concepto secreta esteróides, fatores de crescimento e citocinas, que atuam prevenindo a secreção de Prostaglandina PGF2alfa), estimulam a secreção de proteínas ou agem diretamente no ovário para a produção de progesterona (Goff, 2002).
Desta forma, os mecanismos hormonais, celulares e moleculares, que regulam o reconhecimento materno e manutenção da gestação, precisam ser entendidos, uma vez que a manipulação destes fatores fisiológicos pode oferecer melhoras nas estratégias terapêuticas, incrementando a capacidade uterina, sobrevivência embrionária e saúde reprodutiva das fêmeas.

2. Regulação do Corpo Lúteo (CL)

Para a fêmea gestante, o tempo de vida dos CLs após a ovulação deve ter duração suficiente para permitir que os embriões recém-desenvolvidos sintetizem e liberem fatores que auxiliam na manutenção dos CLs (Cunningham, 1997). Em animais hipofisectomizados no primeiro dia de estro, os CLs tiveram o desenvolvimento normal até 12 dias, regredindo apenas a partir do dia 16 do ciclo estral . Assim, o CL parece necessitar de somente um impulso inicial de LH (Luteinizing Hormone) no momento inicial do estro, para sua formação e função para os primeiros 12 dias do ciclo estral (Bazer et al., 1982). Neste período de 12 dias, os CLs possuem baixo número de receptores luteais, estando refratários às ações da PGF2alfa (Gadsby et al., 1993) sendo, portanto, independentes.

2.1. Relação entre a PGF2alfa e a luteólise

Bazer & Thatcher (1977) foram os primeiros a descrever a teoria endócrina-exócrina do reconhecimento materno da gestação em suínos. Segundo eles, o endométrio secreta PGF2alfa, independente de gestante ou não, mas nas gestantes, os conceptos secretam estrógenos, que por sua vez, são antiluteolíticos. Em animais não prenhes a PGF2alfa é secretada na direção endócrina para a vascularização uterina, sendo transportada até o CL para exercer a função luteolítica e diminuição da produção de progesterona. Contudo, nas prenhas, a direção da secreção da PGF2alfa é exócrina, permanecendo no lúmen uterino, prevenindo a luteólise. Esta hipótese foi sustentada pela alta concentração de PGF2alfa na veia útero-ovariana entre os dias 12 e 18 do ciclo estral de animais não prenhes (Ziecik, 2002; Goff, 2002) o que não foi observado entre os dias 12-25 das prenhas (Killian et al., 1976 & Mojelono et al., 1977). Neste período de alta concentração de PGF2alfa, inicia a luteólise, resultando na diminuição da concentração de progesterona a níveis basais (menos que 1 ng/ml) até 17-18 (Bazer et al., 1982). Além disso, foi encontrada uma baixa concentração de PGF2alfa no lúmen uterino, e alta concentração no estroma (invaginações do epitélio uterino). A PGF2alfa é secretada dentro do sistema venoso, sendo transportada possivelmente pelo sistema de contra-corrente da veia uterina até a artéria ovariana, ligando nos seus receptores luteais (Ziecik, 2002; Goff, 2002). Nas fêmeas em que ocorreu o reconhecimento da gestação, inicia-se o processo de gestação, e a PGF2alfa será secretada em direção exócrina para o lúmen uterino. É importante lembrar que a secreção de PGF2alfa não é inibida durante a prenhez, sendo apenas redirecionada (Spencer et al., 2004).

2.3. Papel do estrógeno

Na espécie suína, são necessários quatro embriões, no mínimo, para que haja suficiente produção de estrógeno para desencadear o início da sinalização. Os embriões sintetizam estrógeno inicialmente nos dias 3 a 6 de gestação (Niemann et al., 1989). Entretanto são nos dias 10-15 que os conceptos produzem estrógeno em quantidade necessária para desencadear a sinalização inicial para o reconhecimento da gestação (Jaeger et al., 2001). O segundo período de alta produção de estrógeno ocorre entre os dias 15 e 25-30. Estas duas fases de secreção são necessárias para consolidar o redirecionamento exócrino prolongado de PGF2alfa (Spencer et al, 2004). Além disso, para Gadsby et al (1993), o estrógeno também tem participação na redução de receptores de alta afinidade de PGF2alfa nas células luteais de animais prenhes ou pseudo-prenhes nos dias 12 a 16.

2.4. Papel da Prostaglandina E2 (PGE2)

Segundo Spencer et al (2004), a PGE2 compete pelos mesmo receptores luteais que a PGF2alfa. Em leitoas não inseminadas, por volta dos dias 13-16 do ciclo estral, há secreção de PGE2 , porém, três vezes menor do que PGF2alfa. Porém as fêmeas prenhas apresentam um pico mais precoce de PGE2 (dias 11 a 12), para que se liguem aos receptores luteais antes da secreção da PGF2alfa (Ziecik, 2002).
Ziecik (2002) verificou que a razão PGE2:PGF2alfa secretada por células do estroma de leitoas prenhes é maior do que em leitoas cíclicas, sugerindo que o estroma produz mais PGE2 do que PGF2alfa, enquanto que o epitélio glandular produz mais PGF2alfa. O agente que mais influencia esta razão é o estradiol, pela inibição da enzima PGE2 -9-oxiredutase, responsável pela conversão de PGE2 em PGF2alfa, aumentando a proporção de PGE2 (Ziecik, 2002).
A secreção de progesterona é estimulada pela PGE2 e inibida pela PGF2alfa. O aumento na razão de PGE2: PGF2alfa de 1:1 para 2:1 ou 4:1 protege as células luteais durante a metade e o final da fase luteal contra os efeitos inibidores da PGF2alfa em termos de secreção de progesterona (Ziecik, 2002). Desta forma, admite-se que a PGE2 tem um efeito luteotrófico (por estimular a produção de progesterona) e anti-luteolítico (por proteger o CL da ação luteolítica da PGF2alfa).

2.5. Papel da ocitocina

A neurohipófise é o local de origem da ocitocina, porém o CL suíno também sintetiza, embora em pouca quantidade, quando comparado em outras espécies (Goff, 2002; Ziecik, 2002). Além de diminuir a secreção de progesterona, a PGF2alfa também estimula a liberação de ocitocina lútea (Cunningham, 1997). Após a ligação com seus receptores, a ocitocina promove mais secreção de PGF2alfa, principalmente nos dias 14-16 do ciclo estral (Goff, 2002; Ziecik, 2002). A baixa concentração de receptores de ocitocina no endométrio no início da gestação pode indicar que esta supressão é um importante componente para o mecanismo de reconhecimento da gestação em suínos (Ziecik, 2002).

2.6. Papel dos Interferons (IFNs)

A secreção de interferons em suínos ocorre no embrião (Ziecik, 2002) por volta dos dias 15 e 16 da gestação (Spencer et al., 2004). Este secreta dois tipos de interferon, INF- (mais predominante) e IFN-. Ao contrário dos ruminantes, a função destes fatores ainda não está esclarecida, mas Ziecik (2002) e Goff (2002) observaram que estes fatores inibem a luteólise in vitro. Os IFNs do trofoblasto suíno também podem estimular a remodelagem do epitélio endometrial como um pré-requisito para a ligação embrio-maternal e estabelecimento da placenta funcional (Spencer et al., 2004). Portanto, no suíno, os IFNs trofoblásticos aparentemente não tem um efeito anti-luteolítico.

2.7. Papel das citocinas e fatores de crescimento

O estrógeno placentário também age no endométrio, aumentando a expressão de fatores de crescimento específicos, incluindo o IGF-I (Insulin-like Growth Factor 1) e FGF-7 (Fibroblast Growth Factor-7), que estimulam a proliferação celular bem como a ligação embrio-maternal e o desenvolvimento embrionário (Spencer et al., 2004). O VEGF (Vacular Endothelial Growth Factor) é um potente estimulador da angiogênese e da permeabilidade vascular da placenta e da parede uterina. Segundo Ziecik (2002), as células endometriais tanto do útero gestante e não-gestante produzem VEGF, sob estímulo do LH, não estando sob influência da sinalização do estrógeno. O VEGF e FGF-7, juntos com as IGFs, não estão envolvidos no processo de reconhecimento, mas sim, nos estágios precoces de ligação embrio-maternal dos embriões suínos.
O TNF (Tumor Necrosis Factor) é um potente inibidor da estereidogênese luteal, sendo sua origem a infiltração de macrófagos no CL, durante a luteólise, em resposta à PGF2alfa (Ziecik, 2002).

3. Conclusão

A produção de estrógeno pelos conceptos suínos por volta dos dias 11 e 12 de prenhez é fundamental para prevenir a regressão dos CLs. O direcionamento da secreção de PGF2alfa de maneira exócrina, em direção ao lúmen uterino, é outro mecanismo da proteção do CL, mantendo os níveis adequados de progestrona.